糖尿病の治療薬と最新医療

食事の摂取により分泌される消化管ホルモンであるインクレチンの一種で、インスリンの分泌を促進させるグルカゴン様ペプチド1（GLP1）を標的とした治療法が注目されています。

グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストは、ジペプチジル・ペプチダーゼ4（DPP4）阻害薬に比べ、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞保護作用やインスリンの分泌能力が高く、食欲の抑制や心保護作用を併せ持つことがわかってきています。

また、２型糖尿病の治療に適した特性があることから、インスリン療法の薬剤となる可能性があります。

インクレチンは、小腸などから分泌され、糖代謝に関与する消化管ホルモンで、通常２４時間にわたって持続的に分泌されていますが、食事の摂取に伴って分泌が増大します。

また、インクレチンと総称されている因子としては、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）と、グルカゴン様ペプチド1の２つが知られています。

２型糖尿病では、インクレチン経路の作用が減弱しているため、食後高血糖を引き起こすことが知られていますが、治療標的としてグルカゴン様ペプチド1が注目されています。

グルカゴン様ペプチド1は、インスリンの分泌を促進するだけでなく、食欲の抑制、動物を対象とした膵臓のランゲルハンス島のβ細胞の保護効果などが確認されています。

糖尿病の患者に２４時間にわたりグルカゴン様ペプチド1を持続投与した結果、良好な食後血糖コントロールが得られます。

ただ、グルカゴン様ペプチド1は生体内で、ペプチド分解酵素のジペプチジル・ペプチダーゼ4によって急速に分解されます。

また、ジペプチジル・ペプチダーゼ4は、血管や各種臓器などの生体組織に存在するため、生体内でグルカゴン様ペプチド1を高濃度の状態に維持することは非常に困難であり、グルカゴン様ペプチド1を投与した場合、数分で大部分のグルカゴン様ペプチド1が分解されることになります。

そのため、グルカゴン様ペプチド1受容体を活性化するトカゲ由来ペプチドであるエクセンディン4の化合物が開発されています。

なお、海外ではエクセナチドが販売されており、現在リラグルチドが開発中となっています。

エクセンディン4は、ヒトのグルカゴン様ペプチド1のペプチド鎖の２位がアラニンで構成されているのに対し、グリシンとなっているため、ジペプチジル・ペプチダーゼ4によって分解されない特徴があります。

グルカゴン様ペプチド1を介したインスリン分泌の増強では、ジペプチジル・ペプチダーゼ4を阻害するシタグリプチンやビルダグリプチンが海外で臨床使用されていますが、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストはジペプチジル・ペプチダーゼ4阻害剤と比べ、血漿中グルカゴン様ペプチド1濃度を高める結果が得られています。

また、ヒトを対象にした研究では、血中グルカゴン様ペプチド1のレベルが、ビルダグリプチン投与群では８〜１０pmolであるのに対し、エクセナチド投与群では５０〜６０pmolと有意な違いが見られ、インスリン分泌能や膵臓のランゲルハンス島のβ細胞の保護に差が見られます。

グルカゴン様ペプチド1のもう一つ特徴的な作用は、中枢神経に作用して食欲を抑制することであり、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストが満腹中枢を刺激して食欲をコントロールすると考えられていますが、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストをモデル動物に投与した結果、胃からの食物の排出率が低下し、食欲摂取量を抑制した成績を示し、体重減少効果につながることが明らかになっています。

また、糖尿病での合併が懸念される心血管イベントに対するグルカゴン様ペプチド1の有効性についても検討が進められ、海外で行われた第III、IV相試験の結果では、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストが心筋梗塞を抑制する結果が得られています。

さらに、グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストを静脈投与した結果、７２時間後には、プラセボに比べ、有意に心臓機能の改善、異常な壁運動の改善などがみられ、治療後３０日目にも同様であることが明らかになっています。

グルカゴン様ペプチド1のインスリン分泌増強作用は血糖値の高さに依存し、血糖値が低い場合は作用しないため、低血糖を起こしにくいことが大きな特徴であり、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞の保護や分化増殖の促進、食欲の抑制など、２型糖尿病の治療に適した特性を持っていることから、グルカゴン様ペプチド1アナログの開発がさらに激化すると予想されます。